Rimegepant është i vetmi antagonist i receptorit CGRP në botë që përdor teknologjinë e patentuar të tabletave që treten oralisht dhe është ilaçi i parë në botë që mund të përdoret si për trajtimin ashtu edhe për parandalimin e sulmeve akute të migrenës.
Më 27 shkurt 2020, Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA) miratoi tregtimin e tabletave të sulfatit të panikolit të remdesivirit nën emrin e markës Nurtec® ODT.
Deri më sot, rrugët kryesore sintetike për përbërësin aktiv farmaceutik remepirid janë dy rrugë të zbuluara nga prodhuesi origjinal, Bristol-Myers Squibb, duke përdorur (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H-cikloheptatrienpiridin-5-on (përbërësi 1) si material fillestar.
Rruga 1: Remegapani përgatitet nëpërmjet një reaksioni me gjashtë hapa që përfshin, ndër të tjera: reduktimin e grupit keton me borohidrid natriumi, klorinimin e grupit hidroksil me trifenilfosfinë dhe N-klorosukcinimid, zëvendësimin e atomit të klorit me azid natriumi, desilikonizimin me fluorid tetrabutilamoniumi, çiftëzimin dhe reduktimin e grupit azid me trimetilfosfinë. Rruga tregohet më poshtë (Fig. 3):
Rruga 2: Duke përdorur përbërjen 1 si material fillestar, remepami sintetizohet në tre hapa (reaksion me një hap i tetraizopropoksititaniumit, aluminit dhe paladiumit në karbon për të prodhuar ndërmjetësin kyç 2a, çmbrojtje për të prodhuar ndërmjetësin kyç 2b dhe çiftëzim). Rruga tregohet më poshtë (Figura 4):
Siç mund të shihet nga formula strukturore, përbërësi aktiv farmaceutik molekula Remegapan ka tre qendra kirale. Krijimi i një amine kirale në pozicionin 5 të cikloheptanit përbën një sfidë të rëndësishme për shkallëzimin e prodhimit të përbërësit aktiv farmaceutik. Hulumtime të mëtejshme do të përqendrohen në përmirësimin e procesit të sintezës për ndërmjetësit kryesorë 2a/2b.
Patenta CN114957247A përshkruan një metodë për përgatitjen e ndërmjetësve kryesorë 2a/2b: duke përdorur përbërjen 3a si material fillestar, ndodh një reaksion stereoselektiv i hapjes së unazës me një reagent Lewis për të formuar përbërjen 3b, e cila më pas i nënshtrohet një reaksioni Suzuki, mbrojtjes nga silanizimi, zëvendësimit dhe çmbrojtjes për të dhënë ndërmjetësin kryesor 2b me një rendiment të përgjithshëm prej afërsisht 54%. Metoda tregohet më poshtë (Figura 5):
Patenta CN116768938A përshkruan një metodë për përgatitjen e ndërmjetësit kyç 2a: duke përdorur përbërjen karbonil (4a) si material fillestar, ndërmjetësi 1 përgatitet me anë të reduktimit, mbrojtjes TIPS dhe reaksionit me 2,3-difluorobrombenzen. Ndërmjetësi 1 i nënshtrohet një reaksioni asimetrik reduktim-aminim nën veprimin e një katalizatori kompleksues FeⅡ/EDTA dhe më pas i nënshtrohet amonolizës me 20% amoniak ujor për të dhënë ndërmjetësin kyç 2a (Figura 6a).
Në një literaturë tjetër (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), përshkruhet një metodë për përgatitjen e ndërmjetësit kyç 2b: duke përdorur përbërjen 2 si lëndë të parë, ndërmjetësi kyç 2b merret nëpërmjet katalizës AlⅢ/EDTA. Metoda është si më poshtë (Fig. 6b):
Patentat CN116640811A/CN116083385A përshkruajnë një metodë për përgatitjen e ndërmjetësve kryesorë 2a/2b: duke përdorur përbërjen 1/2 si material fillestar, ndërmjetësit kiralë kryesorë 2a/2b gjenerohen direkt nëpërmjet një reaksioni transaminazë me një hap. Ky proces jo vetëm që ka një hap të shkurtër sintetik, por gjithashtu përmirëson ndjeshëm selektivitetin kiral dhe rendimentin e ndërmjetësve kryesorë 2a/2b. Për më tepër, metoda e përgatitjes karakterizohet nga kushte të buta reagimi dhe operacione të sigurta pas përpunimit, të cilat plotësojnë kërkesat e prodhimit industrial (Fig. 7).
Komponimi i alkoolit kiral 4b është një pararendës i ndërmjetësve kryesorë të aminës kirale 2a/2b. Aktualisht, rrugët sintetike të disponueshme publikisht ndahen në dy kategori: kimike dhe kemoenzimatike.
Në literaturë (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), kompania që kreu studimin origjinal përshkroi një rrugë për të sintetizuar 4b nëpërmjet reduktimit asimetrik: duke përdorur dimetil 2,3-piridinedikarboksilat (5a) si material fillestar, ndërmjetësi 4a u mor nëpërmjet reaksionit të ciklizimit dhe dekarboksilimit të Dieckmann-it, dhe më pas përbërja kirale e alkoolit u sintetizua nëpërmjet reduktimit asimetrik duke përdorur një katalizator metalik Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ me një konvertim prej 100% dhe ee≥99.9% (Fig. 8).
Fillimisht, kompania kërkimore përmendi në patentën CN102066358B se komponimi i diketonit (4a) u reduktua në 4b me anë të një metode enzimatike, por nuk zbuloi informacion specifik në lidhje me reaksionin; më vonë, u raportua në literaturë (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) se komponimi i diketonit u reduktua në 4b nën katalizën e keton reduktazës ES-KRED-119 me një rendiment reaksioni prej 81% dhe një vlerë ee prej 99.2% (Figura 9).
Keton reduktaza ES-KRED-119 e përdorur në metodën enzimatike të mësipërme u ble nga Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical e modifikoi enzimën në patentën CN202410502187.9, dhe përqendrimi i substratit mund të arrijë 100 g/L.
Reduktimi asimetrik enzimatik i përshtatet më mirë kërkesave industriale për sintezën e përbërjeve të alkoolit kiral (4b). Studimet pasuese janë përqendruar në përmirësimin e katalizatorëve ose në shqyrtimin dhe optimizimin e keton reduktazave, të cilat nuk do të diskutohen në detaje këtu.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN etj. Metoda për prodhimin e cikloheptapiridinës, antagoniste e receptorit CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, etj. Metoda sintetike për rimegepantin dhe ndërmjetësit e tij: Kinë, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda për përgatitjen e katalizatorit të hekurit dhe produktit të ndërmjetëm të rimexam: Kinë, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Studim paraprak mbi teknologjinë e sintezës së pjesës kirale të fluorizuar të antagonistit të receptorit CGRP, Remegapan, nëpërmjet metodës së aminimit katalitik asimetrik [J]. Industria Kimike Zhejiang, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda për përgatitjen e ndërmjetme rimexam: Kinë, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, etj. Sintezë shumë efikase e ndërmjetësve kryesorë polimerikë duke përdorur një transaminazë të modifikuar [J]. Kërkimi dhe Zhvillimi i Proceseve Organike, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, etj. Sintezë enantioselektive efikase dhe e shkallëzueshme e antagonistëve të CGRP-së [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Mohim përgjegjësie: Ky artikull është riprodhuar nga Yaozhi.com. Imazhet dhe teksti janë të mbrojtura me të drejta autoriale nga autorët e tyre origjinalë. Ky riprodhim është vetëm për qëllime informative dhe nuk pasqyron pikëpamjet e kësaj platforme. Nëse keni ndonjë pyetje në lidhje me përmbajtjen, të drejtat e autorit ose çështje të tjera, ju lutemi lini një mesazh në këtë platformë dhe ne do t'ju përgjigjemi sa më shpejt të jetë e mundur.
Të drejtat e autorit © 2009-2026 YAOZH.COM. Të gjitha të drejtat e rezervuara. Numri i regjistrimit të Ministrisë së Industrisë dhe Teknologjisë së Informacionit: ICP10200070-3
Numri i licencës për ofrimin e shërbimeve të telekomunikacionit me vlerë të shtuar nëpërmjet internetit: YuB2-20120028. Certifikatë kualifikimi për ofrimin e informacionit mbi produktet medicinale nëpërmjet internetit: (Yu)-Commercial-2021-0017
Faqet e internetit të Yaozhi: Yaozhi.com | Lajmet Yaozhi | Salla e Leksioneve Yaozhi | Yaozhi Media | Të dhënat Yaozhi | Kualifikimet e Kompanisë | Na kontaktoni
Të drejtat e autorit © 2009-2026 YAOZH.COM. Të gjitha të drejtat e rezervuara. Numri i regjistrimit të Ministrisë së Industrisë dhe Teknologjisë së Informacionit: ICP10200070-3
Koha e postimit: 23 janar 2026